总体上来说目前的研究或许可以理解为三个方向
(1) 遗传和环境会如何造成易感性
(2) 发作期间大脑内生理/化学是如何失衡的
(3) 前两者的因果关系、从易感到发病的机制（目前因果证据尚不充分，主要是相关性分析为主）
（4）现代医学、心理学层面的应对方法
关于研究方法，对于（1）和（2），目前大多是基于已确诊的双相患者进行病例对照式的横断面分析，通过比对基因、生活经历、神经影像、生物标志物等数据，找出一些可能的共同特征。也有部分研究采用任务态fMRI或功能连接分析来进一步细化不同状态下的大脑功能差异。而关于（3），研究相对更少，主要依赖于对高风险人群的纵向追踪（如有家族史的青少年或出现轻躁症状的个体），结合多模态数据进行建模，尝试建立从易感性到发病之间的变化路径，这个方向因果推断目前还相对弱。
（以下内容有些是GPT生成、后续我进行了事实校验和修改，但可能还是有一些错误）
【双相期间大脑内生理/化学是如何失衡的】
发作期间的失衡主要集中在（1）神经递质系统的功能紊乱（2）神经营养因子水平变化（如BDNF）（3）HPA轴与应激反应异常（4）脑区功能连接失衡（前额叶-杏仁核）（5）昼夜节律的紊乱
「神经递质系统的功能紊乱」
* 躁期：多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素等系统在部分脑区（如奖赏中枢）活性升高 → 动能强、冲动多、睡眠少
* 抑郁期：去甲肾上腺素、血清素等调节系统功能相对减弱（可能与受体敏感性、转运机制相关）→ 情绪低落、动机缺失
「神经营养因子BDNF变化」
* 发作期间BDNF水平往往下降（可能是状态标志物） → 神经突触可塑性下降
（BDNF是否是状态标志物存在争议）
* 情绪调节系统的神经环路适应能力下降 → 更易进入极端情绪状态（具体因果机制尚不明确）
「HPA轴与应激反应异常」
* 慢性应激 → HPA轴过度激活 → 皮质醇节律异常
* 长期激活可能与海马体功能下降有关 → 情绪恢复力减弱（部分研究提示结构体积变化）
「脑区功能连接失衡」
* 杏仁核过度活跃 + 前额叶皮层调控减弱
* 导致情绪反应放大，自控力下降 → 冲动、攻击、反复自责等症状加剧
「昼夜节律紊乱」
* CLOCK、BMAL1等节律基因表达异常 → 内源性生理节律紊乱
* 可能通过影响褪黑素/皮质醇分泌周期 → 睡眠障碍与情绪周期化（如躁/抑快速交替）
【遗传和环境会如何造成易感性、和前者的因果关系】
下文主要包括的部分
（1）基因突变/表达异常如何导致BD易感性增加
（2）早期环境可能会如何影响双相相关的大脑调节，让情绪易激惹、恢复能力下降
（3）遗传环境共同作用于一些因素、导致双相易感性
1. 一些基因突变或异常表达（如TLR3、LINC02449、CACNA1C、CLOCK、BDNF、ANK3基因）
→ 基因调控异常（如DNA甲基化改变）
→ 影响突触传递、神经发育与行为调节 → 情绪调节网络基础薄弱
2. 早期环境应激（如童年创伤）可能会导致
→ HPA轴长期过度激活（皮质醇↑）
→ 神经毒性增强、神经可塑性下降，部分个体中海马体功能受损
→ 情绪易激惹 + 情绪恢复能力下降（与慢性应激适应性降低有关）
3. 基因易感 / 环境应激可能共同影响多个系统，包括线粒体功能、神经营养、节律基因和神经递质调节机制：
「线粒体功能变化」
→ 线粒体ATP合成效率下降（在部分双相患者中观察到）
→ 神经元能量供应不足 + 自由基累积（ROS↑）
→ 神经突触活动效率下降
→ 情绪调节能力可能受限，特别在应激情境下（机制仍在研究中）
「神经营养因子BDNF下降」
* 与神经元新生、突触形成减少有相关性
* 可影响海马体 - 前额叶皮层 - 杏仁核通路的可塑性
* 情绪调节、记忆、冲动控制可能因此受损
（也有观点认为情绪紊乱可反过来抑制BDNF）
「昼夜节律紊乱」
* 节律基因表达紊乱 → 褪黑素 / 皮质醇昼夜节律异常
* 导致睡眠剥夺 + 情绪节律失调
* 易于发生从抑郁到躁狂的快速转换 → 快速循环或混合发作风险增加
「神经递质调节异常」
* 特定脑区多巴胺活性↑（躁狂） / 去甲肾上腺素活性↓（抑郁）
* 情绪驱动系统出现波动 → 情绪极端化 + 行为不稳定
* 部分研究指出递质失调可能受基因+应激交互影响
「神经环路功能变化」
* 杏仁核-前额叶皮层连接功能减弱
* 情绪处理系统反应过强，自我控制能力下降
* 可能表现为易怒 / 冲动 / 冲动决策 / 自杀风险增加
（但这些功能变化也可能与早发、发作频率、神经营养下降或炎症状态本身相关）
【调节机制以及现代医学、心理学方法的作用对象】
1. 神经递质失衡（多巴胺↑、5-HT↓ 等）
* 调节方式：情绪稳定剂、抗精神病药、抗抑郁药
* 机制：调节递质释放与受体敏感性，平衡情绪驱动
2. BDNF下降（神经营养因子减少）
* 调节方式：锂盐、抗抑郁药、有氧运动、心理干预
* 机制：促进突触可塑性与神经保护，提高情绪调节能力
3. 炎症激活（如IL-6↑、TNF-α↑）
* 调节方式：锂、ω-3脂肪酸、部分抗精神病药
* 机制：降低神经炎症水平，减缓突触损伤
4. 线粒体功能障碍（能量代谢↓）
* 调节方式：锂、NAC、辅酶Q10（实验中）
* 机制：改善神经元能量供应，降低氧化应激
5. 昼夜节律紊乱（褪黑素/皮质醇节律异常）
* 调节方式：锂、褪黑素补充、规律作息、光照疗法
* 机制：重设生物钟，稳定情绪波动周期
6. HPA轴激活（应激反应过强）
* 调节方式：正念疗法、米氮平、情绪调节训练
* 机制：降低皮质醇水平，增强情绪恢复能力
7. 脑区连接异常（前额叶-杏仁核通路）
* 调节方式：锂、CBT、经颅磁刺激（TMS）
* 机制：增强自我控制系统对情绪中心的调节作用
最常用的两种方法，锂被认为可以作用于除了HPA激活以外的环节，心理谈话治疗可以作用于增加神经营养因子、HPA激活和脑区链接异常。
【参考】
* Cai et al. (2025). Spatiotemporal dynamics in bipolar disorder. Molecular Psychiatry.
* Yang et al. (2025). LINC02449 expression and synaptic dysfunction in BD. Nature Communications.
* Oliveira et al. (2025). Biological rhythms disruption in latent bipolar disorder. Springer.
* Aflouk et al. (2026). TLR3 polymorphisms and BD. Molecular Biology Reports.
* Mezzomo et al. (2025). Metabolomics in stress-related disorders. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.
* ENIGMA Bipolar Disorder Working Group (2025). Childhood trauma, brain morphology and BD. medRxiv.
* Cochran et al. (2025). Modeling mood dynamics in bipolar disorder. Current Psychiatry Reports.
* HC Kim (2025). Mitochondrial dysfunction in BD and metabolic disorders. KoreaMed.
* Freudenberg F. (2026). Nitric oxide’s role in mood disorders. Biol Psychiatry Global Open Science.
* Ghaemi et al. (2003). Antidepressants and rapid cycling. Am J Psychiatry.
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